...

Low density lipoprotein padat kecil sebagai faktor risiko aterosklerosis

by user

on
Category: Documents
1

views

Report

Comments

Transcript

Low density lipoprotein padat kecil sebagai faktor risiko aterosklerosis
Universa Medicina
Januari-Maret 2006, Vol.25 No.1
Low density lipoprotein padat kecil sebagai
faktor risiko aterosklerosis
Pusparinia
Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti
ABSTRAK
Berbagai penelitian epidemiologi menunjukkan kolesterol low density lipoprotein (LDL) merupakan faktor risiko
terpenting terjadinya aterosklerosis pada penyakit jantung koroner (PJK) dan LDL tetap merupakan sasaran utama
untuk pencegahan dan pengobatan PJK. PJK sering terjadi pada subyek dengan kadar kolesterol LDL normal. Pada
sebagian pasien, kadar trigliserida dalam serum yang dahulu kurang diperhitungkan saat ini menjadi faktor yang
penting pada PJK. Peningkatan trigliserida ternyata berhubungan dengan penurunan ukuran LDL. Partikel LDL
mempuyai ukuran, densitas dan komponen kimia yang heterogen. Pola kolesterol LDL dibagi menjadi fenotip A dan
fenotip B. Fenotip B merupakan fenotip yang disebut aterogenik lipoprotein fenotip. Hubungan antara fenotip dengan
LDL padat kecil lebih terlihat bermakna sesudah diperhitungkan faktor umur, sex dan obesitas. LDL fenotip B ditemukan
pada 30-44% pria dewasa, sedangkan pada pria berumur kurang dari 20 tahun dan wanita menopause, prevalensinya
jauh lebih rendah yaitu 5-10%. Prevalensi pada wanita pasca menopause sekitar 15-25%. Informasi tentang diameter
LDL dapat memperbaiki kemampuan untuk meramalkan faktor risiko dari PJK secara lebih teliti dibandingkan variabel
lipid yang tradisional.
Kata kunci : Low density lipoprotein, risiko, aterosklerosis
Small dense low density lipoprotein as a risk factor
of atherosclerosis
ABSTRACT
Some epidemiological studies showed that low density lipoprotein (LDL) cholesterol is the most important
risk factor for atherosclerosis and LDL cholesterol remains the primary target of therapy for the prevention of
coronary heart disease (CHD). CHD often occurs in subject with normal LDL cholesterol levels. In such patients,
serum triglyceride, is now considered to be an important factor in the disease. Increasing triglyceride levels was
associated with decreasing LDL size. LDL particles have variety in size, density and chemistry component. LDL
cholesterol pattern has divided into phenotype A and phenotype B. Phenotype B was the phenotype called an
atherogenic lipoprotein phenotype. Association between phenotype and small dense LDL showed greater significant
if we estimate age, sex and obesity. About 30-44% adult men have been reported to have Phenotype B LDL,
although in men aged under 20 year and menopause women the prevalency are about 5-10% The prevalency in
post menopause women are about 15-25%. Information on LDL diameter may inprove the ability to predict CHD
risk accurately over traditional lipid variables.
Keywords : Low density lipoprotein, risk, atherosclerosis
22
Korespondensi : aPusparini
Bagian Patologi Klinik
Fakultas Kedokteran, Universitas Trisakti
Jl. Kyai Tapa No.260, Grogol Jakarta 11440
Tel. 021-5672731 eks. 2404, Fax. 021-5660706
E-Mail : [email protected]
Universa Medicina
PENDAHULUAN
Penyakit vaskuler aterosklerotik dengan
manifestasi klinik berupa penyakit jantung
koroner (PJK) dan stroke, saat ini merupakan
penyebab kematian nomor satu di dunia. Dari
studi klinik maupun eksperimental telah
terbukti adanya hubungan antara kadar
lipoprotein densitas rendah dalam darah dan
p e r k e m b a n g a n a t e r o g e n e s i s . (1) K a d a r
kolesterol LDL yang tinggi merupakan risiko
terjadinya PJK. Namun demikian pada
sebagian penderita PJK ditemukan kadar
kolesterol LDL masih dalam batas normal. (2)
St Pierre et al melaporkan, pasien laki-laki
dengan LDL ukuran kecil dan densitas tinggi
yang disebut small dense (padat kecil) LDL
insidens terjadinya PJK meningkat enam kali
lipat dibandingkan pasien dengan LDL ukuran
normal. (3,4)
Pada sebagian pasien, kadar trigliserida
dalam serum yang dahulu kurang diperhitungkan
saat ini menjadi faktor yang penting pada PJK.
Peningkatan trigliserida ternyata berhubungan
dengan penurunan ukuran LDL. Hasil
penelitian epidemiologi menunjukkan pada
kasus hiperkolesterolemia dengan kadar yang
sama, makin tinggi kadar trigliserida serum
semakin tinggi pula insidens PJK. Beberapa
peneliti berpendapat prevalensi LDL padat
kecil pada diabetes tipe 2 dan obesitas
menunjukkan bahwa LDL ini merupakan suatu
tanda sindroma resistensi insulin dan
merupakan faktor utama pada PJK. (5)
Partikel LDL mempunyai ukuran, densitas
dan komponen kimia yang heterogen. (2) Pola
kolesterol LDL dibagi menjadi dua yaitu fenotip
A dan B. Hubungan antara fenotip dengan
LDL padat kecil lebih terlihat bermakna
sesudah diperhitungkan faktor umur, seks dan
obesitas. (2) Hipotesis yang menyatakan bahwa
untuk menjadi aterogenik LDL harus
mengalami modifikasi melalui proses oksidasi
Vol.25 No.1
yang melibatkan radikal bebas telah dibuktikan
dengan penelitian biokimiawi, percobaan
binatang maupun studi epidemiologi. (3,4) LDL
fenotip B ditemukan pada 30-44% pria
dewasa, (4,6,7) sedangkan pada pria berumur
kurang dari 20 tahun dan wanita menopause,
prevalensinya jauh lebih rendah yaitu 5-10%.
Prevalensi pada wanita pasca menopause
sekitar 15-25%. (6)
Pada makalah ini akan dibahas mengenai
struktur, komposisi, karakteristik metabolik dan
hubungan LDL padat kecil dengan PJK.
METABOLISME LIPOPROTEIN
Lipid plasma berasal dari makanan
(eksogen) atau disintesis dalam badan
( e n d o g e n ) . L i p i d s u k a r l a r u t d a l a m a i r,
pengangkutannya dalam tubuh berbentuk
kompleks dengan protein yang disebut
lipoprotein. Lipoprotein tersusun atas inti yang
sukar larut (non polar) yang terdiri atas ester
kolesterol dan trigliserida serta bagian yang
mudah larut (polar) yang terdiri dari protein,
fosfolipid dan kolesterol bebas. (8)
Klasifikasi lipoprotein didasarkan pada
densitas yang menggambarkan ukuran partikel.
Semakin besar rasio lipid/protein maka semakin
besar ukurannya dan makin rendah
d e n s i t a s n y a . Te r d a p a t l i m a k e l a s u t a m a
lipoprotein yaitu kilomikron, very low density
lipoprotein (VLDL), intermediate density
lipoprotein (IDL), low density lipoprotein
(LDL) dan high density lipoprotein (HDL).
Kilomikron, VLDL dan IDL merupakan
partikel yang kaya akan trigliserida. Kilomikron
berfungsi membawa lipid eksogen dari usus ke
semua sel, sedangkan VLDL membawa lipid
endogen dari hati ke sel. Selain kaya
trigliserida, VLDL juga mangandung
apolipoprotein B (apoB), apolipoprotein C (apo
C) dan apolipoprotein E (apo E). IDL adalah
lipoprotein antara yang terbentuk pada saat
23
Pusparini
Low density lipoprotein
konversi VLDL menjadi LDL. Lipoprotein ini
hanya terdapat untuk sementara dan tidak
d a p a t d i d e t e k s i p a d a p l a s m a n o r m a l . (8)
Lipoprotein dibentuk di usus dan hati.
Lipoprotein akan mengalami modifikasi oleh
enzim setelah disekresi, dan remnant yang
terbentuk diambil oleh reseptor pada
permukaan sel. Proses ini diatur oleh
komponen protein yang terdapat pada partikel
yang disebut apolipoprotein.(8) Kelas lipoprotein
yang lebih kecil dan sebagian besar terdiri dari
kolesterol adalah HDL dan LDL. LDL
dibentuk dari VLDL dan IDL, berfungsi untuk
membawa kolesterol ke sel, sedangkan HDL
berfungsi membawa kolesterol dari sel ke
hati. (8)
LDL dibentuk melalui jalur endogen
(Gambar 1). Hati merupakan sumber utama
lipid endogen. Trigliserida disintesis dari gliserol
dan asam lemak yang berasal dari cadangan
lemak atau glukosa. Kolesterol dapat berasal
dari hati atau dari lipoprotein seperti remnant
kilomikron. Lipid ini dibawa dari hati dalam
bentuk VLDL yang mengandung apo B, apo C
dan apo E. Setelah disekresi VLDL akan
mendapat tambahan apo C dari HDL. Pada
jaringan perifer, trigliserida VLDL berkurang
karena dihidrolisis oleh lipoprotein lipase.
Remnant VLDL atau IDL yang mengandung
trigliserida dan kolesterol selain apo B dan apo
E, dapat dengan segera diambil oleh hati atau
menjadi LDL akibat hilangnya trigliserida dan
apo E. LDL akan bertahan lebih lama dalam
plasma. Lipoprotein ini akan melekat pada
reseptor spesifik pada permukaan sel (resptor
LDL atau reseptor apo B/E). Reseptor ini
terdapat di semua sel tetapi yang paling banyak
adalah di hati. Setelah masuk ke dalam sel,
partikel LDL akan dipecah oleh lisosom dan
kolesterol yang dilepaskan digunakan untuk
pembentukan membran sel atau untuk sintesis
steroid. (8)
Gambar 1. Jalur metabolisme lipid endogen dan eksogen. (8)
24
Universa Medicina
Vol.25 No.1
Gambar 2. Struktur LDL (11)
STRUKTUR
dan
PARTIKEL LDL
PENGUKURAN
LDL mempunyai densitas 1,019 – 1,063 g/
mL dan diameter 20-30 nm. Pada elektroforesis
kertas atau agarose, LDL mempunyai mobilitas
β. (9-11) Partikel LDL mempunyai inti hidrofobik
yang terdiri dari kolesterol ester (35-40%)
dengan sedikit trigliserida (8-12%). Lapisan
polar permukaan terdiri dari fosfolipid (20-25%),
kolesterol bebas (5-10%) dan apolipoprotein B
(apo B-100) (20-24%) (Gambar 2).
Apolipoprotein B berfungsi menjaga intergritas
struktural dari LDL serta sebagai receptor
interaction (LDL) dengan sel reseptor apo B
dan apo E. (10,11)
LDL merupakan turunan VLDL yang
kehilangan inti trigliserida sehingga
menghasilkan zat baru dengan berat jenis
antara 1019 – 1063 g/mL. Krause et al
mengukur diameter rata-rata partikel LDL
dengan gradient gel electrophoresis (GGE)
dan menemukan LDL kecil dengan diameter
<255 Å sebagai LDL padat kecil. Orang
dengan LDL padat kecil menunjukkan pola B
sedangkan orang yang LDL-nya berdiameter
>225 Å menunjukkan pola A. Terdapat korelasi
kuat antara ukuran partikel LDL yang diukur
dengan GGE dan densitas partikel yang diukur
dengan ultrasentrifugasi gradien. (5,11)
LDL padat kecil pada analisis ultra
sentrifugal dihubungkan dengan LDL subkelas
III dan memiliki berat jenis yang tinggi (1044–
1060). Secara struktur LDL yang lebih kecil
merupakan tipe yang mengandung makin
sedikit ester dan kolesterol bebas. Penurunan
persentase kolesterol atau komponen lipid
dibandingkan dengan apo B atau komponen
protein merupakan karakteristik LDL padat
kecil. (5) Sampai saat ini metode pengukuran
partikel LDL belum memungkinkan. Saat ini
informasi mengenai LDL didapat dari
komposisi lipoprotein. LDL padat kecil
mengandung kolesterol dalam jumlah sedikit
dan kaya apo B. Kita dapat melakukan
identifikasi adanya LDL padat kecil pada
seseorang karena pada umumnya pada orang
tersebut menunjukkan kadar apo B yang
25
Pusparini
meningkat walaupun kadar kolesterol LDL
normal. Selain itu dapat juga digunakan dengan
cara melakukan pembagian antara kadar
kolesterol LDL dengan kadar apo B. Nilai hasil
pembagian yang kurang dari 1,2 menunjukkan
adanya LDL padat kecil (Gambar 3). (5)
Teknik yang banyak dipergunakan pada
laboratorium penelitian untuk pengukuran
subkelas LDL adalah GGE dan density ultra
centrifugation (DGUC). (3) GGE merupakan
teknik pemisahan subkelas LDL berdasarkan
perbedaan ukuran partikel sedangkan DGUC
pemisahan subkelas LDL berdasarkan
densitas. (3)
MEKANISME TERBENTUKNYA LDL
PADAT KECIL
Terdapat beberapa teori terbentuknya
LDL padat kecil. Peningkatan kadar trigliserida
serum diketahui berhubungan erat dengan
terbentuknya LDL padat kecil. VLDL dengan
Low density lipoprotein
ukuran besar dilepaskan ke dalam darah dan
dimodifikasi sehingga menghasilkan LDL padat
kecil. Teori yang mengatakan bahwa terjadinya
LDL padat kecil karena adanya prekursor
VLDL dengan ukuran kecil adalah invalid
sebab VLDL pada hipertrigliseridemia
biasanya dijumpai dengan kondisi kaya
trigliserida dan ukurannya besar. Griffin et al
mengemukakan hipotesis bahwa terdapat dua
kutub di dalam darah, masing-masing dengan
kecepatan konversi dari VLDL menjadi LDL
yang berbeda. (9,12,13)
Pada hipertrigliseridemia, katabolisme
VLDL dengan ukuran besar terjadi pada kutub
dengan klirens darah yang rendah sehingga
mudah terjadi LDL padat kecil. Ikeda et al
melaporkan pada hipertrigliseridemia, kadar
trigliserida pada VLDL dipindahkan ke HDL.
Trigliserida yang kaya HDL memberi umpan
LDL dan trigliserida dan mengambil
kolesterolnya, sehingga terbentuk LDL padat
kecil (Gambar 4). (5,14,15)
Gambar 3. Hubungan antara diameter LDL dan kolesterol LDL/apo B. Bila rasio kolesterol
LDL/apo B < 1.2, kemungkinan besar terdapat LDL padat kecil. (5)
26
Universa Medicina
Gambar 4. Mekanisme terbentuknya LDL
padat kecil pada hipertrigliseridemia. (5)
Kadar trigliserida dalam serum
dipengaruhi oleh asupan makanan dan lamanya
puasa. Tidak terdapat korelasi langsung antara
komposisi kilomikron yang merupakan
pembawa trigliserida dari diet dan ukuran LDL
karena kilomikron bukan prekursor LDL.
Penelitian Hirano menunjukkan berat jenis
LDL meningkat pada hiperlipidemia
posprandial, suatu keadaan yang sesuai dengan
kadar trigliserida tinggi. (5) Penemuan ini
menunjukkan perubahan ukuran LDL
berhubungan erat dengan transpor lipid antara
LDL dan lipoprotein yang kaya trigliserida.
Seringkali pada hiperlipidemia posprandial
kadar trigliserida puasa meningkat. Dari kedua
fenomena tersebut, hiperlipidemia posprandial
atau hipertrigliserida puasa yang berhubungan
dengan penurunan ukuran LDL masih belum
diketahui. (5,15-17) Penelitian dengan pemberian
lemak yang berlebihan pada pasien dengan
nefropati diabetes memperlihatkan terjadinya
hiperlipidemia posprandial, bahkan pada pasien
yang dalam keadaaan puasa menunjukkan
trigliserida normal (<150 mg/dL). (15-17) Pada
subyek dengan trigliserida puasa yang normal,
hubungan antara ukuran LDL dan trigliserida
puasa sangat lemah. Peningkatan trigliserida
Vol.25 No.1
sebagai respons terhadap pemberian lemak
yang berlebihan berkorelasi kuat dengan
ukuran LDL. Hal ini menunjukkan kadar
trigliserida posprandial merupakan kunci
pengatur ukuran LDL pada subyek dengan
kadar lipid puasa yang normal. (12,15)
Hepatic trigliserid lipase (HTGL)
berperanan pada produksi LDL dengan cara
menghidrolisis VLDL remnant trigliserida.
Peningkatan aktivitas HTGL memfasilitasi
produksi LDL yang hanya sedikit mengandung
lemak. Pasien dengan defisiensi HTGL
memproduksi LDL besar dengan berat jenis
tinggi. Zambon et al melaporkan bahwa pasien
PJK dengan normolipidemia menunjukkan
peningkatan kadar aktivitas HTGL yang
berbanding terbalik dengan ukuran LDL. Pada
keadaan ini tidak diperlukan kondisi
hipertrigliseridemia. (16-18)
Sampai saat ini masih menjadi pertanyaan
apakah aktivitas enzim atau trigliserida serum
yang lebih menunjukkan peran yang besar pada
ukuran LDL. HTGL mungkin memegang
peranan besar pada pembentukan LDL padat
kecil bila hipertrigliseridemia tidak ada.
Insidensi terbentuknya LDL padat kecil dan
aktivitas HTGL lebih tinggi pada laki-laki
daripada wanita. (16-18)
ATEROGENIK LIPOPROTEIN FENOTIP
Fungsi utama dari LDL adalah transpor
lipid terutama kolesterol dari hati ke perifer.
LDL mengandung beberapa subkelas
lipoprotein yang berbeda ukuran, densitas,
berat molekul dan komposisi kimia. (9,10,14,15,19)
Pada subyek normal, subkelas yang
dominan adalah LDL yang lebih besar dan
membawa kolesterol lebih banyak, sedangkan
pada kelainan lipid lebih banyak LDL dengan
ukuran yang lebih kecil dan padat. LDL padat
merupakan ciri khas dari hipertrigliseridemia
dan hiperapobetalipoproteinemia. Meskipun
27
Pusparini
kadar kolesterol LDL dan LDL total plasma
masih dalam batas normal, subyek dengan
hiperapobetalipoproteinemia menunjukkan
peningkatan risiko aterosklerosis. (13,14,19)
Subkelas LDL sudah dapat diperiksa
menggunakan GGE dan dihubungkan dengan
regio densitas spesifik pada DGUC.(7,12) Apabila
mengikuti konvensi dari MC Namara et al, maka
subkelas LDL 4 sampai LDL 7 berukuran kecil
sedangkan LDL 1 sampai LDL 3 lebih besar dan
lebih ringan. (12) Individu dapat diklasifikan
berdasarkan diameter yang dominan yaitu pola
A (sebagian besar terdiri dari partikel besar),
pola B (sebagian besar terdiri dari partikel kecil)
dan pola intermediate (INT campuran) (Tabel
1). (12,14,19)
Perkembangan
teknik
DCUG
memungkinkan pemisahan spektrum LDL
menjadi beberapa subkelas. Profil LDL dapat
dikelompokkan menjadi tiga subkelas yaitu
LDL besar, ringan (densitas 1,02 – 1,03 g /
mL), dan intermediate (1,04 – 1,06 g/mL).
Ukuran partikel berkurang dengan peningkatan
densitas; sama halnya dengan penurunan rasio
lipid/protein yang meningkatkan densitas.
Partikel LDL yang lebih kecil akan menjadi
Tabel 1. Perbandingan subkelas LDL
menggunakan pola A, B dan INT dengan
klasifikasi numerikal dari Mc Namara et al (12)
28
Low density lipoprotein
lebih padat karena mengandung jumlah protein
(apo B) yang sama dengan partikel LDL yang
lain tetapi jumlah lipid yang lebih sedikit.(10,15,19)
Fenotip A ditandai dengan dominasi
partikel LDL besar dan gambaran kurva miring
k e k a n a n ( s k e w e d t o t h e r i g h t c u r v e) .
Sebaliknya, fenotip B terdiri dari dominasi
partikel LDL kecil dan gambaran kurva miring
ke kiri (skewed to the left curve). Pada
fenotip A, LDL peak particle diameter
(menggambarkan LDL utama) biasanya lebih
besar dari 25,5 nm, sedangkan pada fenotip B
kurang dari 25,2 nm (Gambar 5). (12,14)
Fenotip B disebut juga fenotip lipoprotein
aterogenik karena bila dibandingkan dengan
fenotip A, maka pada fenotip B akan ditemukan
peningkatan trigliserida, IDL, VLDL dan
apolipoprotein B sebaliknya HDL dan
apolipoprotein A-1 rendah tetapi kadar
kolesterol total dapat tetap normal. Selain itu
fenotip B juga berhubungan dengan terjadinya
lipemia postprandial, resistensi insulin dan
peningkatan kepekaan terhadap oksidasi.
(7,12,15,19)
ATEROGENISITAS LDL PADAT KECIL
Ada beberapa teori mengenai sifat
aterogenisitas LDL padat kecil yaitu: i) afinitas
LDL padat kecil terhadap reseptor LDL kurang
dibandingkan LDL normal; ii) LDL padat kecil
cenderung diambil oleh dinding vaskuler
perifer daripada di hati; iii) klirens melalui jalur
reseptor bukan jalur yang dominan; iv) lamanya
waktu kontak antara LDL padat kecil dan
endotel vaskuler memanjang sehingga
menginduksi degenerasi oksidatif LDL padat
kecil di endotel vaskuler dan di sirkulasi
darah. (3,5,13) P e n u r u n a n a f i n i t a s i n i l e b i h
disebabkan oleh perubahan pada permukaan
partikel daripada perubahan kadar trigliserida/
kolesterol di dalamnya. Walaupun reseptor
LDL terdapat terutama di hati, LDL padat kecil
Universa Medicina
cenderung dimetabolisme di perifer karena
penurunan afinitasnya terhadap reseptor. (5,17)
Galeano et al melakukan penelitian mengenai
ambilan LDL padat kecil pada fibroblas melalui
jalur reseptor LDL dibandingkan dengan
ambilan tidak melalui reseptor. Dibandingkan
dengan ligan LDL yang normal, klirens LDL
melalui reseptor LDL berkurang. Penelitian
pada fibroblas yang defisien reseptor LDL-nya
menunjukkan ambilan yang lebih besar
daripada ligan LDL yang normal. Ambilan non
spesifik tertekan oleh heparinase dan
heparitinase, yang menunjukkan bahwa
proteoglikan heparan sulfat berperanan pada
jalur ini. (3,5,20,21)
LDL padat kecil terlindungi dari oksidasi
dengan adanya vitamin E dan ubiquinol 10,
yang mencegah degenerasi oksidatif. LDL
yang teroksidasi akan ditelan oleh makrofag
untuk membentuk sel busa yang merupakan lesi
Vol.25 No.1
awal aterosklerosis. LDL yang teroksidasi,
merupakan suatu lipoperoksida yang
mengganggu fungsi endotel vaskuler. Endotel
vaskuler
yang
mengalami
injury
memperlihatkan penurunan endothelium
dependent vasodilatation reaction suatu
kondisi yang ditemukan pada pasien diabetes
dengan LDL padat kecil.
LOW DENSITY LIPOPROTEIN SEBAGAI
FAKTOR RISIKO ATEROSKLEROSIS
Austin et al melaporkan PJK meningkat
3 kali lipat pada orang dengan pola B yang
mempunyai LDL padat kecil yang dominan
dibandingkan pada orang dengan pola A yang
mempunyai ukuran LDL normal. (21) Griffin et
al menemukan risiko untuk menjadi PJK
meningkat 4–7 kali bila LDL padat (BJ 1,044
– 1,060) melebihi 100 mg/dL. (9)
Gambar 5. Pola subkelas LDL berdasarkan pemeriksaan menggunakan GGE (20)
29
Pusparini
Pada penelitian prospektif mengenai
kardiovaskuler, subyek laki-laki dengan
peningkatan kadar insulin puasa, serum apo B
dan LDL padat kecil menunjukkan risiko
meningkat 5.9 kali dibandingkan pada laki-laki
yang hanya mempunyai satu dari 3 faktor risiko
non klasik. Subyek laki-laki dengan partikel
LDL kecil (diameter < 25,64 nm) mempunyai
risiko terkena PJK lebih besar dibandingkan
subyek dengan partikel besar. Faktor tersebut
tidak termasuk faktor risiko non lipid seperti
diabetes melitus, riwayat keluarga PJK,
peningkatan tekanan darah sistolik. (2,3,13)
Pembentukan LDL padat kecil
berhubungan sangat erat dengan peningkatan
trigliserida, tetapi tidak dengan kadar
kolesterol. Peningkatan kadar serum trigliserida
saat ini dianggap sebagai salah satu faktor
risiko PJK. Aterogenisitas trigliserida mungkin
hanya bersifat tak langsung melalui
pembentukan LDL padat kecil. LDL padat
kecil menjadi faktor risiko penting untuk PJK
pada pasien dengan hiperlipidemia tipe IIb,
suatu kondisi yang ditandai dengan peningkatan
LDL dan apo B, seperti halnya pada orang
dengan hipertrigliseridemia. Pada hiperlipidemia
tipe IV, kadar trigliserida VLDL meningkat
tetapi produksi VLDL menurun karena
berkurangnya kadar aktivitas lipoprotein lipase.
Aterogenesis mungkin tidak terbentuk kalau
jumlah partikel LDL yang terbentuk sedikit
walaupun partikel LDL kecil. (21)
Hasil yang tidak berbeda ditunjukkan pada
Q u e b e c c a rd i o v a s c u l a r s t u d y y a n g
menyatakan bahwa pada laki-laki dengan LDL
patikel kecil terjadi peningkatan risiko PJK
sebesar 2,2 kali dibandingkan dengan laki-laki
dengan LDL partikel besar. (22) LDL subkelas
IVb merupakan prediktor terkuat terhadap
kejadian stenosis arteri koronaria. (12) Studi
p r o s p e k t i f , n e s t e d c a s e c o n t ro l s t u d y
menunjukkan diantara wanita sehat usia
pertengahan, besarnya partikel LDL merupakan
30
Low density lipoprotein
faktor risiko terjadinya infark miokard, stroke
atau kematian akibat PJK. (23)
LOW DENSITY LIPOPROTEIN DAN
RESISTENSI INSULIN
Sindroma insulin resisten saat ini banyak
menarik perhatian. Sindroma tersebut meliputi
resistensi insulin dan faktor risiko PJK lainnya
seperti hipertrigliseridemia, kolesterol HDL
yang rendah, toleransi glukosa terganggu dan
hipertensi. Pola B juga merupakan salah satu
gejala. Pada kenyataannya LDL padat kecil
lebih sering pada pasien dengan resistensi
insulin/non insulin dependent diabetes
mellitus (NIDDM) dan obesitas. Adanya
korelasi terbalik antara ukuran LDL dan kadar
insulin dan proinsulin serum pada pasien non
diabetik menunjukkan indikasi kuat bahwa
resistensi insulin berefek kuat pada ukuran
LDL. (4,16)
Hipertrigliseridemia merupakan suatu
komplikasi yang sering terjadi pada pasien ini,
yang menunjukkan kemungkinan terjadinya
LDL padat kecil mungkin disebabkan adanya
hipertrigliseridemia. Untuk mengetahui lebih
jauh mengenai hubungan antara resistensi
insulin dan ukuran LDL, dilakukan suatu
penelitian dengan troglitazone, suatu obat yang
meningkatkan resistensi insulin, terhadap
pasien NIDDM selama 3 bulan. Pada pasien
tersebut diamati penurunan glukosa darah,
HbA1c dan insulin serta peningkatan ukuran
LDL tetapi ternyata tidak terdapat hubungan
yang bermakna. Jadi peningkatan ukuran LDL
tidak berhubungan dengan penurunan kadar
trigliserida sesudah pemberian troglitazone.
Dengan penemuan ini diambil kesimpulan
bahwa peningkatan resistensi insulin tidak
berakibat langsung pada ukuran partikel
LDL. (4,16) LDL padat kecil mungkin merupakan
suatu petanda resistensi insulin. Pada penelitian
Austin dkk. ditemukan peningkatan insidensi
Universa Medicina
NIDDM dua kali lebih tinggi pada pola B
d a r i p a d a p a s i e n d e n g a n p o l a A . (14) J a d i
penggunaan LDL padat kecil sebagai petanda
resistensi insulin mungkin dapat memprediksi
onset NIDDM. (4,16)
KESIMPULAN
LDl dengan ukuran kecil dan densitas
tinggi yang disebut LDL padat kecil
menyebabkan peningkatan PJK 3 kali
dibandingkan dengan LDL ukuran normal.
Terdapat dua profil subyek berdasarkan
diameter kolesterol LDL yaitu fenotip A.
Fenotip B inilah yang disebut fenotip
lipoprotein aterogenik karena bila dibandingkan
dengan fenotip A, maka pada fenotip B akan
ditemukan peningkatan trigliserida, IDL, VLDL
dan apo B sebaliknya HDL dan apo a-1 rendah
tetapi kadar kolesterol total dapat tetap normal.
Peningkatan LDL padat kecil sangat erat
berhubungan dengan peningkatan trigliserida,
tetapi tidak dengan kadar kolesterol. Risiko
PJK meningkat 3 kali lipat pada orang dengan
pola B dibandingkan pola A sedangkan risiko
PJK meningkat 4-7 kali bila LDL padat
melebihi 100 mg/dL.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
Klatt P, Esterbauer H. Oxidative hypothesis of
atherogenesis. J Cardiovac Risk 1996; 3: 346–51.
Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S. Small dense
low density lipoprotein particles as a predictor of
the risk of ischemic heart disease in men:
prospective results from the Quebec cardiovascular
study. Circulation 1997; 95: 69–75.
St-Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR, Mauriege P,
Bernard PM, Despres JP, et al. Low density
lipoprotein subfractions and the long term risk f
ischemic heart disease in men. 13 years follow up
data from the Quebec cardiovascular study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 553-9.
Grundy SM. Small LDL, Atherogenic dyslipidemia
and the metabolic syndrome. Circulation 1997; 95:
1–4.
Vol.25 No.1
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Yoshino G, Hirano T, Kazumi T. Treatment of small
dense LDL. J Atheroscler Thromb 2002; 9: 266–75.
Krauss RM. Heterogenity of plasma low density
lipoprotein and atherosclerosis risk. Curr Opin
Lipidol 1994; 5: 339–49.
Brunzell JD. Increased apo B in small dense LDL
particles predicts premature coronary artery disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25 474–5.
Mc Namara JR, Warnick GR, Wu LL. Lipids and
Lipoproteins. In: Bishop ML, Engelkirk JLD, Fody
EP, editors. Clinical Chemistry: Principles,
procedures, correlations. 4th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2000. p. 232-59.
Griffin BA, Packard CJ. Metabolism of VLDL and
LDL subclasses. Currr Opin Lipidool 1994; 5: 200-6.
Chapman MJ, Guerin M, Bruckert E. Atherogenic,
dense low density lipoprotein. Eur Heart J 1998; 19
(suppl A): A 24–A 30.
Assman G. Lipid metabolism and atherosclerosis.
3rd ed. Stuttgart: FK Schattauer Verlag GmbH; 2002:
25–33.
Williams PT, Superko R, Haskell WL, Alderman EL,
Blanche PJ, Holl LG, et al. Smallest LDL particles
are most strongly related to coronary disease
progression in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2003; 23: 314-321
Nestel PJ. New lipoprotein profiles and coronary
heart disease. Improving precision of risk.
Circulation 1990; 82: 649–51.
Austin MA, Claire KM, Vranizan KM, Krauss RM.
Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed
genetic marker for coronary heart disease rrisk.
Circulation 1990; 82: 495–506.
Superko HR. What can we learn about dense low
density lipoprotein and lipoprotein particles from
clinical trials? Curr Opin Lipidol 1996; 7: 363–8.
Williams K, Sniderman AD, Sattar N, D’Agostino
R, Wagenknecht LE, Haffner SM. Comparison of
the associations of apolipoprotein B and low
density lipoprotein cholesterol with other
cardiovascular risk factors in the insulin resistance
atherosclerosis study (IRAS). Circulation 2003; 108:
2312–6.
Heinecke JW. Mechanism of oxidative damage of
low density lipoprotein in human atherosclerosis.
Curr Opin Lipidol 1997; 8: 268–74.
Kruth HS. The fate of lipoprotein cholesterol
entering the arterial wall. Curr Opin Lipidol 1997; 8:
246–52.
Galeano NF, Al-Haideri M, Keyserman F, Rumsey
SC, Deckelbaum RJ. Small dense low density
lipoprotein has increased affinity for LDL receptor-
31
Pusparini
20.
21.
32
independent cell surface binding sites: a potential
mechanism for increased atherogenicity. J Lipid Res
1998; 39: 1263-73.
Carmena R. Duriez P, Fruchart JC. Atherogenic
lipoprotein particles in atheroclerosis. Circulation
2004; (Suppl III): 2–7.
Austin MA, Krauss RM. Genetic control of low
density lipoprotein subclass. Lancet 1996; 8: 507
(II): 592–5.
Low density lipoprotein
22.
23.
Lamarche B, St Pierre AC, Ruel IL. A prospective,
population based study of low density lipoprotein
particle size as a risk factor of ischemic heart disease
in men. Can J Cardiol 2001; 17: 859-65.
Blake GJ, Otvos JD, Rifai N. Low density lipoprotein
particle concentration and size as determined by
nuclear magnetic resonance spectroscopy as
predictor of cardiovascular disease in women.
Circulation 2002; 106: 1930-7.
Fly UP