...

Peran Neuropeptida Y dalam Meningkatkan Nafsu Makan

by user

on
Category: Documents
0

views

Report

Comments

Transcript

Peran Neuropeptida Y dalam Meningkatkan Nafsu Makan
Peran Neuropeptida Y dalam Meningkatkan Nafsu Makan
Nuraiza Meutia
Bagian Fisiologi
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
I.
Pendahuluan
Di dalam tubuh manusia senantiasa berlangsung pengaturan untuk mencapai
keadaan homeostasis, termasuk homeostasis metabolisme energi.Metabolisme energi
didalam tubuh manusia diatur oleh berbagai faktor. Baik yang menyebabkan
meningkatnya penyimpanan energi atau mendorong pemakaian energi. Keseimbangan
energi ini merupakan fungsi utama dari pengaturan asupan makanan, melalui pengaturan
nafsu makan.
Adanya motivasi dan nafsu makan merupakan fenomena penting dalam kehidupan
manusia. Dipikirkan tentang adanya suatu dasar pengaturan yang mempertahankan
keseimbangan energi ini dan mempertahankan berat badan dalam cakupan set point –nya.
Perubahan pada saat memulai, lamanya, periode dan jumlah asupan makanan didasari
oleh perubahan pada nafsu makan. Peningkatan nafsu makan secara temporal atau
permanen menyebabkan penambahan berat badan dan obesitas. Sebaliknya anoreksia
oleh sebab psikobiologik atau akibat peradangan, infeksi dan trauma, menyebabkan
penurunan berat badan (1).
Dalam dekade terakhir, fungsi hipotalamus dalam pengaturan nafsu makan telah
semakin dipahami.Teori dual center, yaitu terdapat dua area di hipotalamus yang
berperan sebagai pusat lapar dan pusat kenyang (hipotalamus lateral dan ventromedial) ,
kini telah berkembang. Diketahui adanya area hipotalamus lain yang berperan dalam hal
ini, seperti nukleus paraventrikular (PVN) dan nukleus dorsomedial (DMH) (2).
Sejumlah neuropeptida sentral telah diketahui berperan dalam homeostasis energi
tersebut. Peptida anabolik seperti neuropeptida Y (NPY) dan Agouti-related protein
(AgRP) meningkatkan nafsu makan sehingga meningkatkan asupan makanan dan juga
menurunkan pemakaian energi. Sedangkan peptida katabolik seperti α-melanocortinstimulating hormone (α-MSH) dan Cocain-and amphetamine-regulated transcript
(CART) memiliki efek yang sebaliknya. Sistem peptida saraf pusat ini secara langsung
diatur oleh sinyal-sinyal metabolik, seperti leptin yang berasal dari jaringan adiposa dan
insulin dari pankreas (1).
Diantara neuropeptida dan hormon yang menstimulasi asupan makanan tersebut,
NPY disebut sebagai bahan yang paling poten dan didapati melimpah di hipotalamus (2).
NPY menjadi materi yang banyak diteliti dalam dekade terakhir ini, karena sebagai
bahan oreksigenik, ia sangat efektif meningkatkan nafsu makan sehingga dapat timbul
obesitas. Yang mana, saat ini obesitas merupakan masalah yang serius karena menjadi
predisposisi terjadinya resistensi insulin, dislipidemia, diabetes melitus dan penyakitpenyakit mikrovaskular.
1
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
Oleh karena itu dalam tulisan ini saya ingin membahas mekanisme kerja neuropeptida
Y dalam meningkatkan nafsu makan, sebab dengan mengetahui cara kerjanya, mungkin
dapat dilakukan intervensi sehingga dapat berfungsi sebagai suatu terapi terhadap
obesitas.
II.
Homeostasis Energi dan Pengaturan Perilaku Makan
Di dalam tubuh manusia senantiasa berlangsung proses-proses untuk mencapai
keadaan homeostasis, termasuk homeostasis energi. Keadaan ini dicapai bila terdapat
keseimbangan antara pemasukan energi dan pengeluarannya. Pemasukan energi berasal
dari asupan makanan. Sedangkan pengeluarannya berupa pemakaian untuk metabolisme
basal, termogenesis, dan aktivitas fisik (3).
Susunan saraf pusat berperan dalam mengatur keseimbangan ini melalui tiga
mekanisme, yaitu (1) membentuk perilaku berupa aktivitas makan atau kegiatan fisik. (2)
efek pada system saraf otonom
yang mengatur pemakaian energi dan aspek
metabolisme. (3) efek pada system endokrin, seperti mensekresi hormon tiroid, kortisol,
insulin, hormon gonad dan growth hormone (3).
Untuk mempertahankan keseimbangan tersebut, terdapat suatu pengaturan perilaku
makan, yang dipengaruhi oleh jumlah cadangan energi dan derajat pemakaiannya (3).
Perilaku makan dipengaruhi oleh banyak faktor, yaitu faktor endokrin, metabolik,
neural, dan dimodifikasi oleh masukan visual, olfaktori, emosional dan kognitif.
Kesemua faktor tersebut berintegrasi dan menghasilkan keputusan untuk memulai makan
dan juga periode makan tersebut (3).
Terdapat dua jenis pengaturan, yaitu pengaturan jangka panjang dan jangka pendek.
Pengaturan jangka panjang melibatkan informasi dari tempat cadangan energi yaitu
jaringan adipose. Hormon leptin dilepas oleh sel-sel lemak dan mempengaruhi neuronneuron di hipotalamus untuk mengatur perilaku makan. Pengaturan jangka pendek
merupakan pengaturan yang menyebabkan seseorang yang makan merasa kenyang dan
menghentikan aktivitas tersebut. Hal ini disebabkan adanya sinyal-sinyal berupa
peregangan lambung, sekresi kolesistokinin dan peningkatan kadar insulin(4).
Pengaturan jangka panjang(4)
Perubahan pada cadangan energi diketahui oleh hipotalamus melalui informasi yang
berasal dari jaringan lemak. Informasi ini berupa perubahan kadar hormon leptin yang
menggambarkan jumlah cadangan lemak. Pada hipotalamus terdapat nukleus arkuatus,
yaitu nukleus yang terletak di bagian dasar hipotalamus mengelilingi ventrikel ketiga.
Pada nukleus ini terdapat neuron-neuron yang memiliki reseptor leptin .
Peningkatan kadar leptin menyebabkan stimulasi terhadap neuron-neuron yang
menghasilkan POMC ( proopiomelanocortin) dan CART (cocaine-and amphetamineregulated transcript). Keduanya merupakan peptida anoreksigenik sehingga menekan
nafsu makan. Sebaliknya, penurunan kadar leptin menyebabkan peningkatan sekresi
peptida oreksigenik seperti neuropeptida Y dan AgRP (agouti-related protein). Kedua
2
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
peptida ini mempengaruhi sekresi MCH (melanin-concentrating hormone) dan orexin di
area lateral hipotalamus (pusat makan) sehingga meningkatkan nafsu makan.
Pengaturan jangka pendek(4)
Sebagaimana disebut di atas, pengaturan jangka pendek merupakan pengaturan
yang menyebabkan seseorang yang sudah makan akan merasa puas/kenyang sehingga
menghentikan aktivitas makannya. Yang berperan sebagai faktor untuk pengaturan ini
adalah :
a.
Peregangan lambung. Pada lambung banyak terdapat akson-akson mechanosensory
yang menuju batang otak melalui n.vagus. Informasi ini dibawa menuju nukleus
traktus solitarius (NTS) di medula oblongata dan sinyal ini menghambat perilaku
makan.
b.
Kolesistokinin. Sekresi kolesistokinin (CCK) oleh sel-sel usus halus dipengaruhi
masukan nutrisi khususnya lemak. Kolesistokinin menyebabkan peningkatan
hantaran listrik di n.vagus. Selain itu juga terdapat reseptor CCK di beberapa
bagian hipotalamus. Efeknya juga menghentikan makan.
c.
Insulin. Sekresi insulin oleh sel β di pankreas dipengaruhi oleh kadar glukosa
darah, perangsangan parasimpatis, dan juga dipengaruhi hormon gastrointestinal
seperti CCK. Nukleus arkuatus memiliki reseptor insulin , dan pengaruh insulin
sama seperti pengaruh peningkatan kadar glukosa darah yaitu menimbulkan sinyal
kenyang dan menghentikan aktivitas makan.
Di dalam susunan saraf pusat, bagian yang berperan dalam pengaturan asupan
makanan berada di hipotalamus. Hipotalamus menerima input berupa sinyal-sinyal status
internal dan sinyal eksternal. Sinyal internal diterima melalui reseptor hormon, sensor
metabolit dan jalur neuron aferen. Sedangkan sinyal eksternal yaitu dari indra khusus,
diterima melalui korteks serebri. Informasi itu kemudian diproses di dalamnya dan
menghasilkan output berupa respon endokrin, otonom dan respon lainnya, melalui
hipofise, batang otak, medulla spinalis maupun korteks serebri (5).
III.
Peran Hipotalamus dalam Mengatur Nafsu Makan
Hipotalamus adalah kumpulan nukleus spesifik beserta serat-serat terkait, yang
terletak di bawah talamus. Merupakan pusat integrasi pengaturan homeostatik untuk
banyak sistem dan juga berfungsi sebagai penghubung antara sistem saraf otonom dan
sistem endokrin(6).
Dalam dekade terakhir, fungsi hipotalamus dalam pengaturan nafsu makan telah
semakin dipahami. Teori dual center, yaitu terdapat dua area di hipotalamus yang
berperan sebagai pusat makan dan pusat kenyang (hipotalamus lateral dan ventromedial) ,
kini telah berkembang. Diketahui adanya area hipotalamus lain yang berperan dalam hal
ini, seperti nukleus paraventrikular (PVN) dan nukleus dorsomedial (DMH) (5) (gambar
1). Dan juga hipotesis tentang fungsi hipotalamus ini sekarang semakin dipertajam,
3
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
melalui sudut pandang molekuler dan data neuroanatomi (7). Dengan berkembangnya
pengetahuan tentang subpopulasi neuron spesifik, ide tentang ‘pusat’ pengaturan makan
dan berat badan telah diganti dengan ‘jalur-jalur neuronal’ tertentu yang
mengintegrasikan dan menghasilkan respon terhadap input perubahan simpanan energi
tubuh (l).
Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya, dalam hal pengaturan asupan makanan,
hipotalamus menerima stimulus/input dari dalam tubuh dan dari luar. Informasi tersebut
diterima secara langsung (melalui saraf aferen), atau secara tidak langsung dengan
melalui reseptor hormon dan sensor substrat yang sangat banyak dijumpai di neuronneuron hipotalamus.Informasi tersebut kemudian diproses sehingga menghasilkan output
(respon) perubahan perilaku yaitu perubahan nafsu makan (1).
Gambar 1. Gambaran area hipotalamus yang berperan dalam mengatur asupan
makanan.Sinyal diterima pada nukleus arkuatus (ARC) dan diproyeksikan ke
nukleus paraventrikular (PVN), area lateral (LHA), dorsomedial & ventromedial
(DMN & VMN)(7).
Telah dapat dibedakan lokalisasi penerimaan input tersebut sebagai berikut(5) :
1.
Bagian medial dan daerah di sekitar hipotalamus lateral menerima informasi yang
berkenaan dengan kondisi penyimpanan dan pemakaian energi.
2.
Nuklei hipotalamus spesifik menerima informasi tentang perilaku individu, seperti
siklus siang malam, tingkat aktivitas fisik, siklus reproduksi, tahap perkembangan,
stressor (keadaan bahaya dan adanya infeksi), yang berpotensi mempengaruhi
pemakaian energi jangka pendek dan keseimbangan jangka panjang.
4
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
3.
Khususnya bagian lateral, menerima informasi dari otak depan tentang pengalaman
dalam aktivitas makan, seperti mengetahui lokasi penyimpanan bahan makanan dan
pengaruh makan terhadap tubuh. Sebagaimana otak depan berperan untuk
menyeleksi dan memulai perilaku makan.
Hingga saat ini telah diketahui populasi neuron di hipotalamus yang mengandung
neurotransmiter spesifik, reseptor, dan faktor lain yang penting dalam pengaturan
perilaku makan. Meskipun demikian penelitian masih terus berlangsung dan mungkin
akan didapati perubahan tentang detail neurokimia dan anatomi yang sudah diketahui
sekarang. Beberapa nukleus dan area hipotalamus yang terlibat dalam pengaturan asupan
makanan adalah sebagai berikut (5):
A.
Nukleus Arkuatus
Nukleus arkuatus (ARC) menerima input neural yang berasal dari area-area di
hipotalamus sendiri, dan dari luar hipotalamus seperti amigdala, batang otak (termasuk
dari n.vagus melalui nukleus traktus solitarius-NTS) dan korteks serebri. Dan yang lebih
penting adalah input hormonal, berupa leptin, growth hormone, glukokortikoid, steroid
seks, insulin dan metabolit seperti glukosa, yang berpengaruh langsung melalui reseptor
spesifik di ARC (gambar 2 & 3)(5).
Penelitian dengan menggunakan metode imunohistokimia, in situ hybridization,
retrograde tracing, dan teknik pengekspresian gen fungsional, telah mendapati dua
populasi utama neuron yang terlibat mengatur makan di dalam nukleus ini. Populasi
pertama adalah neuron-neuron yang mengandung mRNA untuk NPY, agouti-related
protein (AgRP) dan reseptor leptin. Neuron-neuron ini berproyeksi terutama ke nuklei di
zona periventrikular termasuk nuklei paraventrikular (PVN) dan juga ke hipotalamus
lateral (LHA). Populasi kedua adalah populasi yang mengandung reseptor leptin dan
disertai ekspresi pro-opiomelanocortin (POMC) dan cocain-amphetamine related
transcript (CART). Neuron-neuron ini berproyeksi ke melanin-concentrating hormone
(MCH), orexin, dan neuron lain di LHA. Populasi neuron tersebut menerima rangkaian
jalur informasi baik dari input hormonal maupun neural(5).
Neuron-neuron di ARC ini, selain berproyeksi ke area-area tersebut di atas, juga
menggunakan jalur eferennya ke periventrikular anteroventral, nuklei preoptik medial,
dan nuklei dorsomedial. Dengan proyeksi tersebut, ARC memiliki pengaruh terhadap
efektor endokrin di hipotalamus medial dan hipofise. Juga pengaruh terhadap fungsi
kognitif dan emosi di otak depan, serta area motorik dan otonom di medula spinalis dan
batang otak, baik secara langsung atau melalui LHA (gambar 3) (5).
5
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.Input humoral dan visceral menuju area-area hipotalamus(5).
Terdapat interaksi antara bagian-bagian hipotalamus dalam mengatur perilaku
makan disertai masukan sinyal internal dan eksternal.
B.
Area Hipotalamus Lateral (LHA) dan Perifornikal
LHA memiliki neuron-neuron glukoreseptif dan glukosensitif, yang menyampaikan
informasi tentang perubahan kadar glukosa darah. Reseptor leptin juga didapati di
dalamnya. LHA memiliki hubungan timbal balik dengan nukleus arkuatus dan nukleus
paraventrikular. LHA mengirimkan proyeksi eferennya ke nukleus dorsomedial,
ventromedial dan anterior. Area perifornikal di LHA menerima input NPY-ergik dari
nukleus arkuatus. Pada percobaan dengan menginjeksikan NPY ke area ini menyebabkan
respon yang paling kuat untuk makan. Selain dari hipotalamus sendiri, LHA menerima
input aferen dari bebrbagai area korteks dan limbik, seperti prefrontal/orbitofrontal,
insular, olfaktori, amigdala, hipokampus dan nukleus accumbens. Sedangkan proyeksi
eferennya, menuju seluruh mantel korteks termasuk hipokampus, amigdala, ganglia
basalis dan talamus, otak tengah dan pons, batang otak dan medulla spinalis(5).
Suatu populasi neuron di LHA memiliki mRNA untuk melanin-concentrating
hormone (MCH) yang berproyeksi sangat luas ke bagian-bagian lain otak, dimana MCH
mendapat pengaruh dari neuropeptida Y melalui reseptor Y1 dan Y5. Selain itu didapati
populasi lain yang mengekspresikan peptide orexin-A dan dynorphin yang berproyeksi ke
batang otak (lokus serulius) dan medula spinalis (gambar 3)(5).
6
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
Gambar 3. Sirkuit peptidergik dalam pengaturan asupan makanan di
hipotalamus(5).
Neuron mengandung NPY/AgRP di nukleus arkuatus berproyeksi ke PVN dan
LHA. Kelompok neuron lain mengandung POMC/CART berproyeksi ke PVN
dan LHA. Keduanya mempengaruhi peningkatan dan penurunan nafsu makan.
C.
Nukleus Paraventrikular (PVN)
PVN menerima input aferen dari area lain di hipotalamus (nukleus preoptik,
subfornikal, periventrikular, anteroventral, dorsomedial, subparaventrikular dan nukleus
arkuatus serta LHA) , dari batang otak, korteks dan limbik. Input dari batang otak berasal
dari medula ventrolateral (berupa adrenalin, noradrenalin/ NPY), nukleus traktus
solitarius (NA/NPY), lokus serulius (NA/NPY) dan dari nukleus raphe (serotonin) (5).
Proyeksi eferen dari PVN menuju hipofise posterior dan neuron parviselular yang
memproduksi CRH dan TRH, yang mana kedua hormon tersebut mempengaruhi sekresi
glukokortikoid dan hormon tiroid. Selain itu terdapat proyeksi eferen nonendokrin
menuju preganglion otonom, dan nuclei-nuklei di otak tengah, otak belakang dan medulla
spinalis(5). PVN merupakan lokasi penting untuk pelepasan sinyal oreksigenik dan diduga
sebagai tempat interaksi dari neurotransmiter/neuromodulator yang menghambat makan
melalui pengurangan pelepasan NPY(1). Neuron yang mengandung NPY di ARC
berproyeksi ke PVN, sebagai tempat integrasi utama untuk homeostasis energi, dimana
konsentrasi NPY terbanyak didapati di dalamnya (8) (gambar 3).
D.
Nukleus Dorsomedial
Sebagian besar input yang datang ke nukleus dorsomedial (DMH) berasal dari
nuklei hipotalamus lainnya, yaitu nukleus arkuatus, ventromedial dan paraventrikular
serta LHA. Juga terdapat input dari berbagai bagian batang otak dan sedikit dari otak
depan. Selain itu DMH menerima input hormonal secara langsung melalui sirkulasi.
Didapati reseptor leptin dalam jumlah banyak di neuron-neuron bagian kaudal yang
kemudian berproyeksi ke PVN. Pada bagian padatnya, terdapat populasi neuron-neuron
NPY yang sensitif terhadap pembatasan makan, dan juga sejumlah besar reseptor CCK-A
7
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
(kolesistokinin) yang berdekatan dengan neuron-neuron NPY. Laktasi mempengaruhi
ekspresi NPY di DMH. Hal ini mungkin disebabkan reseptor estrogen yang di dapati di
nukleus ini (5).
Proyeksi eferen dari DMH terutama ke zona periventrikular, yaitu PVN dan di sekitar
zona media yaitu nukleus ventromedial dan hipotalamus anterior.Posisi DMH
memperlihatkan perannya sebagai penyalur informasi dari zona medial lainnya, dari zona
lateral dan dari area kortikolimbik menuju nucleus paraventrikular(5) .
E.
Nukleus Ventromedial
Nukleus ventromedial (VMH) menerima input yang berasal dari sebagian besar
nukleus hipotalamus medial, lateral, amigdala serta nukleus solitarius dan parabrakial
batang otak. Banyak neuron yang berada di bagian dorsal mengandung reseptor leptin
dan sebagiannya berproyeksi ke zona subparaventrikular. Pola proyeksi eferennya
berbeda dari area hipotalamus lainnya yang memiliki proyeksi langsung ke nukleus
preganglion otonom. VMH berproyeksi terutama ke periaquaduktus kelabu dan nukleus
retikular batang otak. Ia juga memiliki proyeksi besar-besaran menuju nuklei lain di zona
medial, tapi tidak ke zona periventrikular dan lateral (5) .
IV.
Neuropeptida Y
Neuropeptida Y adalah peptida yang mengandung 36 asam amino, dan kaya akan
residu tirosin. Termasuk keluarga polipeptida pankreas, yang homolog dengan pancreatic
polipeptide (PP) dan peptide YY (6). Pertama sekali diisolasi dari usus babi, tahun 1982 (7).
NPY didapati dalam jumlah berlimpah di hipotalamus, di sistem saraf simpato-adrenal
sentral dan perifer, dan di jaringan kardiovaskular terutama jantung (8). Pengaruhnya
dalam meningkatkan asupan makanan ketika diberikan intraserebroventrikel (icv),
dilaporkan pertama kali oleh peneliti dalam penelitian kontrol hipotalamus terhadap
fungsi reproduksi (5).
Berbagai peran NPY yang telah diketahui sampai saat ini adalah (7,8) :
1.
Menstimulasi nafsu makan
2.
Meningkatkan pengumpulan lemak melalui sekresi insulin dan kortikosteroid
3.
Meningkatkan produksi glukosa hepar, mengurangi glukosa otot dan meningkatkan
penggunaan glukosa oleh jaringan lemak putih (WAT : white adipose tissue)
4.
Mengaktifkan metabolisme jaringan lemak coklat (BAT : brown adipose tissue)
5.
Menurunkan aktivitas simpatis dan meningkatkan aktivitas parasimpatis.
6.
Meningkatkan produksi glukokortikoid
7.
Menurunkan termogenesis
8.
dan lain-lain
Neuron-neuron yang mengandung NPY menjadi aktif selama kondisi
keseimbangan energi negatif, seperti keadaan lapar, pembatasan makanan, menyusui,
latihan fisik dan diabetes tak terkontrol (2,9).
8
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
NPY merubah keseimbangan energi ke arah positif dengan meningkatkan asupan
makanan, membatasi pengeluaran energi dan menurunkan termogenesis di jaringan
lemak coklat (BAT). Dan sejalan dengan itu, memfasilitasi penyimpanan lemak di white
adipose tissue melalui peningkatan aktivitas insulin . Efek NPY dalam menstimulasi
makan ± 500 kali lebih baik daripada norepinefrin (2).
Pengeluaran NPY untuk mengatur asupan makanan dipengaruhi oleh sinyal aferen,
terutama leptin dan insulin (inhibisi) serta glukokortikoid (stimulasi) (2).
Sampai saat ini telah dikenali 7 subtipe reseptor NPY, yaitu Y1 sampai Y7. Dimana
reseptor Y1 dan Y5 telah dikenali sebagai reseptor NPY yang terkait dengan kerja
menstimulasi nafsu makan (2,10).
Bila diberikan pada hipotalamus lateral, NPY menyebabkan perilaku makan. Dan
bila diberikan pada nukleus paraventrikular, ia menyebabkan efek metabolik, seperti
sekresi insulin dan glukokortikoid, menurunkan pemecahan trigliserida di jaringan lemak
dan menurunkan suhu tubuh (Stanley, 1993) (4) .
V.
Peran NPY dalam Mengatur Asupan Makanan
Diantara sinyal-sinyal oreksigenik, NPY dianggap sebagai molekul perantara yang
paling poten untuk meningkatkan nafsu makan, kesimpulan ini didapat dari hasil-hasil
observasi sebagai berikut :
1.
Injeksi NPY ke dalam serebroventrikel lateral diikuti dengan efek meningkatnya
asupan makanan pada hewan coba (3,8,9).
2.
Pada keadaan pembatasan makanan (puasa, kelaparan ), masa laktasi, latihan fisik
yang lama, hiperfagia menyertai diabetes dan obesitas, didapati aktivasi system
NPY-ergik pada jalur ARC-PVN (2,7,8,11).
3.
Pemberian NPY berulang ke PVN selama beberapa hari menimbulkan obesitas
(2,12)
.
4.
Peningkatan sekresi NPY di PVN pada awal periode gelap sejalan dengan
peningkatan asupan makanan (9).
5.
Reduksi NPY endogen dengan teknik imunonetralisasi menyebabkan penurunan
asupan makanan (8,13).
6.
Pada hewan yang mengalami mutasi dan memperlihatkan fenotip obeis, seperti
ob/ob mice, db/db mice dan fa/fa rats, didapati peningkatan preproNPY mRNA di
ARC, serta peningkatan jumlah dan pelepasan NPY ke PVN (2).
Mekanisme Kerja NPY untuk Meningkatkan Nafsu Makan
Neuron penghasil NPY di hipotalamus terdapat di nukleus arkuatus (ARC). Di
nukleus ini NPY berkolokalisasi dengan AgRP. Neuron-neuron ini mengirimkan
proyeksinya dalam jumlah besar ke nukleus paraventrikular (PVN) dan juga secara
langsung ke neuron-neuron Melanin-concentrating hormone (MCH) dan orexin di
hipotalamus lateral. Akson dari neuron MCH dan orexin berjalan menuju berbagai
9
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
struktur otak yang diketahui terlibat dalam motivasi dan pergerakan, yaitu neokorteks,
periaquaduktal, talamus dan lokus serulius (4).
Selain itu ARC juga memiliki neuron-neuron POMC/CART, dan reseptor-reseptor
bagi hormon leptin dan insulin. POMC/CART merupakan peptida anoreksigenik dan juga
dipengaruhi oleh konsentrasi leptin (gambar 4 ). Aktivasi neuron CART ke PVN
menyebabkan peningkatan laju metabolisme, dan mengurangi perilaku makan dengan
menginhibisi neuron MCH dan orexin di area lateral (4).
Sedangkan POMC merupakan prekursor yang menghasilkan α-MSH, yang juga
ditemukan berespon pada neuron-neuron CART. α-MSH bekerja pada reseptor Mc3r dan
Mc4r, yang dapat diinhibisi oleh AgRP (7). Aktivasi Mc4r menyebabkan penurunan
asupan makanan, sedangkan AgRP bekerja sebagai antagonisnya dan menyebabkan
peningkatan asupan makanan (3).
Antara neuron-neuron AgRP/NPY dan POMC/CART terdapat hubungan di dalam
nukleus arkuatus (intra-arcuate connection) (7). NPY menghambat pelepasan α-MSH
melalui aktivasi reseptor Y1 sedangkan AgRP menghambat pada reseptor Mc4r di neuron
orde keduanya. Sebaliknya melalui reseptor Mc3r, POMC/CART dapat menghambat
pelepasan NPY di ARC.
Sekresi NPY oleh neuron-neuron penghasil NPY di nukleus arkuatus dipengaruhi
oleh sinyal hormonal terutama leptin dan insulin. Menurunnya konsentrasi leptin
menunjukkan keseimbangan energi negatif atau kekurangan energi.
Leptin
mempengaruhi kerja NPY dengan menginhibisi transmisi sinaptik pada neuron ARC
yang mengandung NPY sehingga menghalangi sekresi NPY ke PVN (8,9). Apabila
konsentrasi leptin (insulin) menurun, inhibisi tersebut di kurangi dan lebih banyak NPY
yang bekerja di PVN ataupun area lainnya (gambar 5). NPY kemudian akan berikatan
dengan reseptor Y1 dan Y5 di PVN , DMH dan PFA di erea lateral hipotalamus (1,12) .
Pengikatan dengan reseptor Y1 dan Y5 di LHA menyebabkan pengaktifan neuron MCH
dan orexin. Yang kemudian menyimbulkan efek peningkatan nafsu makan melalui
pengaturan perilaku oleh pusat yang lebih tinggi (4). Diduga korteks prefrontal yaitu
bagian medial dan insular berperan dalam hal ini(5).
10
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
Gambar 4 . Pengaturan homeostasis energi oleh neuron-neuron di ARC (5).
Terdapat 2 populasi neuron yaitu AgRP/NPY dan POMC/CART yang
dipengaruhi oleh hormon dalam sirkulasi.
Diketahui terdapat beberapa hal yang mempengaruhi sekresi NPY, yaitu :
1.
Pola sirkadian
Dalam seharian terdapat pola sirkadian dari ekspresi NPY, dimana terjadi
peningkatan antara jam 07.00 sampai 15.00 periode terang, diikuti penurunan dan
menetap sebelum dan selama periode gelap, saat tikus melakukan aktivitas makannya .
Pola sirkadian ini diperkirakan disebabkan oleh sinyal fotoperiodik yang berasal dari
SCN(1).
2.
Serotonin
Serotonin (5-HT) menginhibisi pelepasan NPY di PVN. Sebaliknya antagonis 5HT menstimulasi asupan makanan dan peningkatan NPY di ARC dan PVN. Guy dkk
mengemukakan adanya nonsynaptic appositions antara terminal neuron
5-HT
dengan perikarya dan dendrit neuron penghasil NPY di ARC (1).
3.
Steroid gonad
Gonadektomi menurunkan prepro-NPYmRNA di ARC, sedangkan ovaridektomi
meningkatkan asupan makanan dan berat badan, dan pemberian terapi pengganti
oestrogen mengembalikan pola makan kepada keadaan normal (1).
4.
Glukokortikoid adrenal
Glukokortikoid meningkatkan ekspresi NPY di ARC, diikuti dengan meningkatnya
asupan makanan dan berat badan (1).
11
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
5.
Insulin
(11)
Pengikatan insulin dengan reseptonya di hipotalamus menurunkan produksi NPY
.
6.
Leptin
Leptin adalah hormon, derivat dari sel lemak yang konsentrasinya berkorelasi
positif dengan massa lemak tubuh. Memasuki otak melalui sawar darah otak dengan
sistem active saturable. NPY diaktifkan dengan menurunnya konsentrasi leptin,
meskipun demikian, ketiadaan NPY (pada tikus dengan defisiensi NPY) tidak
menghilangkan /menghalangi kerja leptin sebagai bahan anorektik, menunjukkan bahwa
leptin dapat bekerja tanpa melibatkan NPY (2).
7.
Sitokin
CNTF, suatu sitokin, menyebabkan anoreksia berat bila diberikan secara sistemik
ataupun sentral, dan menunjukkan penurunan ekspresi gen NPY di ARC (1).
Dalam mengatur asupan makanan, NPY bekerja bersama bahan oreksigenik lain
seperti POMC, Galanin, GABA dan β-END, dengan NPY memegang peran kunci,
dimana NPY menstimulasi makan dengan kerjanya sendiri, dan dengan menstimulasi
peptida oreksigenik tersebut. Selain itu bahan-bahan anoreksigenik juga memiliki
pengaruh atas pelepasan NPY (1,2,9). Mekanisme interaksi ini dapat dilihat pada gambar 6.
LEPTIN
Pembatasan makan
Defisiensi energi
NPY ↑
NPY ↓
Asupan makan ↑
Aktivitas simpatis ↓
Termogenesis ↓
Asupan makan ↓
Aktivitas simpatis ↑
Termogenesis ↑
Simpanan lemak ↑
Simpanan lemak ↓
Sekresi leptin ↑
Gambar 5 . Mekanisme umpan balik antara leptin dan NPY(8).
Umpan balik antara leptin dan NPY. Menurunnya simpanan lemak akan
menyebabkan penurunan kadar leptin dalam sirkulasi.
Pemberian NPY eksogen menstimulasi perilaku makan, khususnya karbohidrat, di
spesies vertebrata. Pemberian NPY secara terus menerus intraserebroventrikular
menyebabkan hewan yang sudah kenyang tetap makan berulang-ulang sehingga
mencapai obesitas, yang bentuknya tidak dapat dibedakan dari obesitas genetik buatan (9).
Peningkatan perilaku makan bergantung dosis. Respon menggambarkan kurva
berbentuk lonceng, dimana dosis tertinggi kurang efektif dan menghasilkan pola makan
12
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
yang berbeda, berupa perubahan local eating rate dan waktu yang dihabiskan untuk
makan (1).
Pemberian penghambat pada reseptor NPY menghasilkan efek menekan nafsu
makan. Meskipun, pada knockout-mice NPY -/- terlihat pola makan yang normal dan late
onset obesitas (7). Bahan yang dapat menghambat sintesis dan sekresi NPY adalah
antisense alogonukleotida atau dengan cara imunonetralisasi (9).
Gambar 6. Interaksi antara NPY dengan neuropeptida hipotalamus lainnya (2).
VI.
PENUTUP
Neuropeptida Y berperan dalam pengaturan perilaku makan dengan meningkatkan
nafsu makan. Pengaturan ini melalui mekanisme pengaturan jangka panjang, yang
melibatkan hormon leptin. Dan pengaturan jangka pendek melibatkan hormon insulin.
NPY menyebabkan peningkatan nafsu makan dengan cara mengaktifkan neuron
MCH dan orexin yang berada di pusat makan (area hipotalamus lateral). Yang mana
akson dari MCH dan orexin berproyeksi ke korteks mempengaruhi motivasi dan perilaku
yaitu peningkatan nafsu makan.
Sebagai suatu neuropeptida yang paling berperan sebagai bahan oreksigenik,
penelitian tentang NPY kini difokuskan kepada reseptor-reseptor Y, karena diharapkan
akan ditemukannya obat-obat anti obesitas baru berdasarkan karakteristik farmakologi
dari reseptor Y maupun antagonisnya. Sebagai contoh, pemberian Fatty Acid Synthase
Inhibitor secara sistemik maupun icv menyebabkan inhibisi perilaku makan dan
kehilangan berat badan yang dramatis, diketahui dengan cara menghalangi kerja NPY (14).
13
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
VII.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Kalra, S.P. dkk : Interacting Appetite-Reulating Pathways in the Hypothalamic
Regulation of Body Weight, Endocrine Reviews (1999) 20(1):68-100.
2.
Inui, A. : Transgenic Approach to the study of Body Weight Regulation,
Pharmacological Reviews (2000) 52:35-41
3.
Spiegelman, B.M & Flier J.S : Obesity and the regulation of Energy Balance, Cell
(2001) 104:531-543.
4.
Carlson, N.R : Physiology of Behaviour, 7thed, A.Pearson Education Co.
Massachusetts, 2001. pp.393-421
5.
Berthoud, H.R : Multiple neural System controlling food intake and body weight,
Neuroscience & Biobehaviour Review (2002) 26:393-428.
6.
Sherwood, L : Human Physiology: from Cell to System, 2nded, Intl.Thomson
Publishing Inc. 1996.
7.
Barsh, G.S dkk : Genetic approaches to studying energy balance:perception and
integration, Nature (2002) 3:589-600
8.
Kokot, F & Ficek, R : Effects of neuropeptida Y on Appetite, Mineral Electrolyte
Metabolism (1999) 25:303-305
9.
Inui, A. :Feeding and Body Weight Regulation by Hypothalamic NeuropeptidesMediation of the action of Leptin, Trends Neuroscience (1999) 22:62-67.
10.
Small, C.J dkk : Peptide Analogue study of the hypothalamic neuropeptida Y
receptor mediating pitutary adrenocorticotropic hormone release , PNAS (1997)
94:11686-11691
11.
Marks, J :NeuropeptideY, a hypothalamic neuropeptida that provides insight into
appetite control and energy balance, 1999.
12.
Woods, S.C dkk : Signal that Regulate Food Intake and Energy Homeostasis,
Scince (1998) 280:1378-1382.
13.
Crowley, E.F dkk : Obesity therapy:altering the energy intake-and-expenditure
balance sheet, Nature (2002) 1:276-286
14.
Loftus, T.M dkk : Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty
acid synthase inhibitors, Science (2000) 288:2379-2381
14
e-USU Repository ©2005 Universitas Sumatera Utara
Fly UP