...

Identifikasi interaksi fisika antara trimetoprim dan sulfametoksazol

by user

on
Category: Documents
0

views

Report

Comments

Transcript

Identifikasi interaksi fisika antara trimetoprim dan sulfametoksazol
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 32 – 39, 2010
Identifikasi interaksi fisika antara trimetoprim
dan sulfametoksazol dengan metode kontak
kofler dan reaksi kristalisasi
Identification of
physical interaction
between
trimethoprim and sulfamethoxazole by contact method
kofler and crystallization reaction
Erizal Zaini 1*), Yeyet C. Sumirtapura1, Sundani N. Soewandhi1 dan Auzal Halim2
1.
2.
Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung, Jl. Ganesha 10 Indonesia
Fakultas Farmasi, Universitas Andalas, Limau Manis, Indonesia
Abstrak
Telah dilakukan identifikasi interaksi fisika padatan antara trimetoprim
(TMP) dan sulfametoksazol (SMZ) dengan metode kontak panas Kofler dan
reaksi kristalisasi. Hasil metode kontak panas menunjukkan pembentukan habit
kristal baru berbentuk jarum memanjang pada zona kontak antara SMZ dan TMP,
yang memiliki jarak lebur yang berbeda dari titik lebur kedua komponennya.
Reaksi kristalisasi kedua larutan jenuh komponen dalam pelarut metanol juga
menunjukkan pertumbuhan habit kristal yang sama dengan metode kontak
panas Kofler. Hasil interaksi dikonfirmasi dengan metode mikroskopik SEM
Analisa difraksi sinar-X serbuk, termal DSC. Analisis mikrofoto SEM secara nyata
menunjukkan perubahan habit dan morfologi kristal hasil interaksi berupa habit
jarum (needle shaped habit). Pola difraksi sinar-X serbuk senyawa hasil interaksi
SMZ dan TMP menunjukkan difraktogram yang berbeda dari kedua komponen
penyusun, yang mengindikasikan terbentuknya fase kokristalin. Termogram DSC
memperlihatkan adanya puncak endotermik baru yang sama sekali berbeda
dari kedua komponen, yang merupakan titik lebur fase kokristalin pada
temperatur 178,82 °C.
Kata kunci : trimetoprim, sulfametoksazol, interaksi fisika, fase kokristalin
Abstract
Identification of solid state interaction between TMP and SMZ by hot
contact method Kofler and crystallization reaction had been carried out. The
results of hot contact method Kofler shown formation a new crystalline habit as
long and thin needle shaped on contact zone (mixing zone) between Solid TMP
and SMZ. It had a different melting point in compared to its single component.
Crystallization reaction between two of supersaturated solution of component
TMP and SMZ in methanol solvent also indicated the growth of crystal habit as
similar as hot contact method Kofler. Solid state interaction between TMP and
SMZ was confirmed by microscopic SEM, powder X-ray diffraction, and thermal
DSC. Microscopic analysis by SEM showed significantly the change of habit and
morphology of crystal as long and thin needle shaped. New powder X-ray
diffraction (PXRD) interferences peaks were observed in addition to PXRD
interference peaks of each component that proved formation of cocrystalline
phase. Thermogram DSC indicated a new endothermic peak corresponding to
melting point of a new cocrystalline phase at temperature 178,82 °C.
Key words : trimethoprim, sulfamethoxazole, physical interaction, cocrystalline phase
32
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
Erizal Zaini
Pendahuluan
Secara
umum
sediaan
farmasi
mengandung dua atau lebih bahan obat dan
eksipient, kombinasi dua bahan aktif atau lebih
dan juga dengan eksipien dapat menyebabkan
terjadinya transformasi dan interaksi padatpadat secara fisika maupun kimiawi (Adeyeye
dan Brittain, 2008; Dooren, 1983; Byrn et al.,
2001). Interaksi antar bahan dalam sediaan obat
dapat menyebabkan terbentuknya hasil urai
baru (new impurities), masalah dalam sediaan dan
proses manufaktur, perubahan sifat – sifat
fisikokimia bahan obat (seperti stabilitas,
kelarutan, profil laju disolusi, derajad
kristalinitas dan higroskopisitas) (Chadra et al.,
2004; Zalac et al., 1999; Dooren, 1983 ; Bhutani
et al., 2005 dan Sakata et al., 2007).
Interaksi fisika sistem biner memiliki
kemungkinan besar terjadi pada dua materi
yang bermiripan. Kemiripan tersebut umumnya
berbasis pada rumus molekul dan struktur
internal atau tingkat kesimetrian kisi kristalinnya.
Interaksi yang sering ditemukan dalam
teknologi farmasi antara lain: campuran
eutektik, larutan padat (kristal campuran) dan
senyawa molekular (fase kokristal) yang
umumnya menunjukkan fenomena perubahan
sifat termodinamika (Davis et al., 2004; Sjuib
dan Soewandhi, 1987).
TMP dan senyawa turunan sulfonamida
seringkali dikombinasi dalam bentuk sediaan
padat, suspensi, larutan injeksi untuk
mendapatkan aktivitas antibakteri yang sinergis.
Salah satu kombinasi antara TMP dan
sulfonamida adalah kombinasi antara TMP dan
SMZ yang dikenal dengan Co-trimoxazole
(Hardman dan Limbird, 2001). Penelitian ini
bertujuan
untuk
mengidentifikasi
dan
mengungkap interaksi fisika antar dua
komponen secara sederhana dan akurat dengan
dua metode yaitu metode kontak panas Kofler
dan metode reaksi kristalisasi. Hasil interaksi
yang terjadi diverifikasi dengan analisa PXRD,
termal DSC dan mikroskopik SEM.
Alat
Alat-alat yang digunakan: mikroskop
polarisasi (Olympus tipe BX50, Japan) dilengkapi
kamera (Sony DSC-05, Japan) dan meja pemanas
(hot stage), difraktometer sinar-X serbuk (Rigaku tipe
RINT-2500, Japan), differential scanning calorimetry
(Shimadzu tipe DSC-05, Japan) dan mikroskop
Elekron (Jeol tipe JSM-6360LA, Japan).
Jalannya penelitian
Metode Kontak Panas
Metode kontak dilakukan dibawah mikroskop
polarisasi yang dilengkapi meja pemanas elekrik (Hot
Stage). Sejumlah tertentu TMP (suhu lebur 201 °C)
diletakkan pada kaca objek dan ditutup, kemudian
dipanaskan sampai melebur, dan dibiarkan mengkristal
kembali. Letakkan serbuk SMZ tepat pada batas sisi
gelas penutup. Sistem dipanaskan kembali sampai
seluruh SMZ melebur dan leburannya akan bergerak
dan berkontak dengan permukaan kristal TMP. Daerah
kontak (contact zone) yang terjadi antara padatan TMP
dan leburan SMZ diamati terjadinya pertumbuhan
kristal baru dibawah mikroskop polarisasi pada
perbesaran 200x dan direkam dengan kamera digital
(Davies, 2004).
Metode Reaksi Kristalisasi
Sejumlah SMZ (1,266 g) dan TMP
(1,451 g) masing-masing ekimolar dilarutkan dalam
pelarut metanol sampai mendekati jenuh. Larutan
SMZ dan TMP diteteskan pada kaca objek,
kemudian dibiarkan berkontak dan pelarut metanol
akan menguap (keadaan super saturasi) (Hornedo et
al., 2006). Padatan hasil interaksi yang terbentuk
diamati dibawah mikroskop polarisasi dan habitnya
dikarakterisasi dengan mikrofoto SEM, mikroskop
polarisasi, sedangkan fase padat yang terbentuk
dikarakterisasi dengan analisis difraksi sinar-X
serbuk.
Metodologi
Bahan
Bahan-bahan yang digunakan: TMP
(Shouguang Fukang Pharm Co. Ltd, China) No.
batch 200703342, SMZ (Virchow Lab, India) No.
batch 09150307 diperoleh dari P.T Pyridam dan
metanol p.a (Merck, Germany).
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
33
Identifikasi interaksi fisika antara……………
Analisis
(SEM)
Scanning
Electron
Microscopy
Sampel serbuk diletakkan pada sampel
holder aluminium dan dilapisi dengan emas dengan
ketebalan 10 nm. Sampel kemudian diamati berbagai
perbesaran alat SEM(Jeol, Japan). Voltase diatur
pada 20 kV dan arus
12 mA.
Analisis Difraksi Sinar-X Serbuk
Analisis difraksi sinar-X serbuk sampel
dilakukan pada suhu ruang dengan menggunakan
alat tipe difraktometer Rigaku tipe RINT-2500.
Kondisi pengukuran sebagai berikut : targe tlogam
Cu, filter Kα, voltase 40 kV, arus 40 mA, analisis
dilakukan pada rentang 2 theta 5 - 35° . Sampel
diletakkan pada sampel holder (kaca) dan diratakan
untuk mencegah orientasi partikel selama penyiapan
sampel.
Analisis
(DSC)
Differential Scanning Calorimetry
Analisis termal sampel dilakukan dengan
menggunakan alat DSC yang dikalibrasi suhunya
dengan Indium. Sampel sejumlah 5-7 mg diletakkan
pada pan aluminium yang tertutup. Alat DSC
diprogram pada rentang suhu
30 sampai
220 °C dengan kecepatan pemanasan 10 °C per
menit.
Hasil dan Pembahasan
Identifikasi awal untuk mengungkap
interaksi fisika antar dua komponen dilakukan
dengan dua metode yaitu
metode kontak
panas Kofler dan metode
reaksi
kristalisasi (Berry et al., 2008;
Davis
et al., 2004; Soewandhi dan Fuhrer 1983; dan
Hornedo et al., 2006). Metode kontak panas
pertama kali diperkenalkan oleh
Lehman
dan Kofler (Berry et al., 2008). Metode ini
merupakan teknik yang sederhana untuk
mengidentifikasi perilaku fase dalam suatu
sistem biner (dua komponen). Pada metode ini,
salah satu komponen (yang memiliki titik lebur
yang lebih tinggi yaitu TMP) dilebur, lalu
dibiarkan memadat kembali (rekristalisasi),
komponen kedua SMZ (titik lebur lebih
rendah) ditempatkan pada sisi lainnya
pada gelas objek, dipanaskan dengan
menggunakan alat pemanas (hot stage) yang
dihubungkan dengan mikroskop polarisasi.
Pada saat komponen kedua SMZ melebur, fase
leburan komponen SMZ akan berdifusi
kedalam komponen padatan TMP dan
melarutkan sebagian padatan TMP pada zona
34
Gambar 1. Mikrofoto polarisasi metode kontak
panas Kofler antara A) SMZ, B)
zona kontak antara TMP dan
SMZ dan C) TMP.
kontak antara sistem biner TMP dan SMZ.
Davis et al., 2004), menyebutnya sebagai zona
pencampuran (mixing zone), yang paling menarik
untuk diamati. Sampel dibiarkan memadat
(rekristalisasi) pada temperatur ruang. Setelah
kedua komponen (TMP dan SMZ) memadat,
zona kontak diamati kembali pada mikroskop
polarisasi.
Pada Gambar 1., sisi A merupakan hasil
rekristalisasi leburan SMZ dan sisi C adalah
rekristalisasi leburan TMP. Kedua komponen
menunjukkan habit kristal yang khas. Zona C
adalah zona kontak antara padatan TMP dan
SMZ. Pada awal pembentukan zona kontak,
belum teramati adanya habit kristal baru,
melainkan masih dalam keadaan fase cair
(amorf). Setelah didiamkan selama lebih kurang
24 jam, mulai terbentuk pertumbuhan habit
kristal baru pada zona C, berbentuk jarum
(needle shaped habit). Preparat sampel metode
kontak dipanaskan kembali, fase padatan SMZ
melebur pada 171,4 °C, zona kontak 178 °C
dan padatan TMP 199 °C. Perbedaan habit
kristal dan perilaku termal, mengindikasikan
adanya interaksi padatan antara kedua
komponen SMZ dan TMP (Berry et al., 2008;
Davis et al., 2004 dan Soewandhi dan Fuhrer,
1983). Ada tiga jenis interaksi padatan yang
terbentuk jika diamati dari perilaku termal
antara campuran fase leburan kedua komponen
yaitu ;
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
Erizal Zaini
Gambar 2. Mikrofoto polarisasi reaksi kristalisasi antara larutan jenuh A) SMZ dan B) TMP dalam
pelarut metanol, yang menghasilkan kristal C) hasil interaksi TMP- SMZ dengan habit
jarum.
i)
konglomerat (eutektik) dimana kedua
komponen tetap eksis pada zona kristalin
yang terpisah,
ii) larutan padat (solid solution) dimana kedua
komponen bercampur dalam fase padat
yang homogen,
iii) kokristal atau senyawa molekular dimana
pada zona pencampuran terbentuk fase
padat yang mempunyai sifat-sifat yang
berbeda
dari
kedua
komponen
pembentuk (Davis et al., 2004).
Metode
reaksi
kristalisasi
juga
merupakan metode yang sederhana untuk
mengamati identifikasi antara kedua komponen,
terutama senyawa-senyawa
obat yang
tidak stabil pada pemanasan (Hornedo et al.,
2006). Masing-masing komponen (TMP dan
SMZ) mempunyai kelarutan yang baik dalam
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
pelarut metanol. Sehingga pada metode reaksi
kristalisasi ini, masing-masing komponen
dilarutkan dalam pelarut metanol, sampai
mencapai keadaan lewat jenuh. Komponen
TMP dan SMZ tunggal diteteskan pada gelas
objek dan dibiarkan mengalami rekristalisasi
dan diamati habit kristal dalam keadaan tunggal
dengan alat mikroskop
polarisasi yang
dilengkapi kamera digital. Untuk mengamati
adanya interaksi antara sistem biner TMP dan
SMZ, larutan super jenuh kedua komponen
diteteskan pada dua sisi gelas objek, kemudian
kedua larutan akan berkontak satu sama lain,
dan dibiarkan beberapa saat pada temperatur
ruang. Pertumbuhan kristal baru diamati
dibawah mikroskop polarisasi. Gambar 2.
terlihat habit kristal TMP dan SMZ hasil
rekristalisasi dari pelarut metanol dan habit
kristal hasil ko-kristalisasi kedua komponen
TMP-SMZ dari pelarut yang sama.
35
Identifikasi interaksi fisika antara……………
Gambar 3. Mikrofotograf SEM A) SMZ bahan baku (perbesaran 500x), B) TMP bahan baku
(100x), C) TMP bahan baku (500x) D). Padatan hasil interaksi dengan metode reaksi
ko-kristalisasi TMP-SMZ ekimolar (1:1 molar) dari pelarut metanol (500x).
.
Beberapa faktor yang menentukan
transformasi fase padatan adalah laju nukleasi,
laju pertumbuhan kristal dan distribusi lokasi
nukleasi (nucleation sites). Nukleasi fase dan laju
pertumbuhan akan tergantung pada keadaan
superjenuh yang menjadi gaya penggerak (driving
force) untuk proses ko-kristalisasi kedua
komponen padatan TMP dan SMZ baik dari
fase leburan maupun fase terlarut (Jayasankar et
al., 2007 dan Hornedo et al., 2006).
Gambar 3. menunjukkan analisis
mikroskopik dengan scanning electron microscope
bahan baku TMP, SMZ dan padatan hasil
interaksi TMP-SMZ dengan metode reaksi
kokristalisasi dari pelarut metanol. Padatan
36
hasil reaksi menunjukkan habit kristal dan
ukuran partikel yang berbeda dari kedua
komponen pembentuknya. Padatan hasil
interaksi menunjukkan habit kristal berbentuk
jarum (needle shaped habit).
Untuk verifikasi interaksi padatan antara
kedua komponen TMP dan SMZ, maka
dilakukan analisis difraksi sinar-X serbuk dan
analisis termal differential scanning calorimetry
(DSC). Difraktogram sinar-X dan termogram
DSC padatan hasil interaksi kedua komponen
dengan metode kontak, dibandingkan dengan
komponen tunggal kedua komponen dan
campuran fisika kedua komponen tanpa
perlakuan (Gambar. 4. dan 5).
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
Erizal Zaini
Gambar 4. Difraktogram sinar-X serbuk A) TMP, B) SMZ, C) campuran fisika TMP-SMZ
ekimolar (1:1 molar), D) hasil reaksi kokristalisasi antara TMP-SMZ dan E) hasil
rekristalisasi leburan antara TMP-SMZ.
Gambar 5. Termogram DSC A) SMZ, B) TMP, C) campuran fisika TMP-SMZ ekimolar, D) hasil
reaksi kokristalisasi antara TMP-SMZ dan E) hasil rekristalisasi leburan antara TMPSMZ.
Difraksi sinar-X serbuk merupakan
metode yang handal untuk karakterisasi
interaksi padatan antara dua komponen padat
(solid state interaction) (Trask dan Jones, 2005),
apakah terbentuk fase kristalin baru atau tidak.
Jika terbentuk fase kristalin baru dari hasil
interaksi antar kedua komponen maka akan
teramati secara nyata dari difraktogram sinar-X
yang berbeda dari campuran fisika kedua
komponen.
Gambar
4.
menunjukkan
difraktogram sinar-X serbuk padatan hasil
interaksi kedua komponen dengan metode
reaksi kristalisasi pelarut dan rekristalisasi
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
leburan, dibandingkan dengan komponen
tunggal kedua komponen dan campuran fisika
kedua komponen tanpa perlakuan. Pola difraksi
sinar- X serbuk hasil reaksi kokristalisasi pelarut
dan rekristalisasi leburan TMP dan SMZ
(Gambar 4.D dan E) secara nyata berbeda
dengan pola difraksi SMZ, TMP dan campuran
fisika SMZ dan TMP. Pola difraksi masingmasing komponen menunjukkan sifat padatan
kristalin. Sedangkan pola difraksi campuran
fisika SMZ-TMP menunjukkan semua puncak
interferensi khas dari SMZ dan TMP,
jadi hanya terjadi superimposisi dari
37
Identifikasi interaksi fisika antara……………
kedua komponen. Pola difraksi Kokristal SMZTMP
menunjukkan
beberapa
puncak
interferensi yang baru dan khas pada
2θ = 7,32; 11,5; 16,90; 19,15 dan 24 dan hanya
berbeda dalam intensitas puncak interferensi,
yang disebabkan perbedaan derajat kristalinitas.
Hal ini mengindikasikan terjadinya interaksi
fisika antara SMZ dan TMP serta
mengakibatkan terbentuknya fase kristalin baru
yang lazim disebut fase kokristalin (senyawa
molekular atau kompleks molekular) dalam
ilmu material (material sciences).
Analisis termal DSC juga merupakan
instrumen analitik yang sangat bermanfaat
dalam karakterisasi interaksi keadaan padat (solid
state interaction) antara dua atau lebih material
obat. Analisis DSC digunakan untuk
mengevaluasi
perubahan-perubahan
sifat
termodinamik yang terjadi pada saat materi
diberikan energi panas, berupa rekristalisasi,
peleburan, desolvasi dan transformasi fase
padat, yang ditunjukkan oleh puncak
endotermik atau eksotermik pada termogram
DSC.
Perubahan perilaku termal interaksi
padatan antara TMP dan SMZ ditunjukkan
pada Gambar 5. Padatan TMP dan SMZ
menunjukkan puncak endotermik tunggal pada
201 dan 169,8 ºC, yang berturut-turut
merupakan titik lebur kedua komponen
(Gambar
5A
dan
B).
Termogram
DSC campuran fisika (Gambar 5.C)
menunjukkan empat puncak endotermik pada
138; 156,94; 177 ºC (titik lebur campuran
eutektik) dan 179,62 ºC yang merupakan titik
lebur padatan hasil interaksi yang terbentuk dari
kedua komponen. Puncak eksotermik (140 ºC)
pada termogram campuran fisika menunjukkan
rekristalisasi campuran eutektik. Termogram
DSC padatan yang diperoleh dari metode reaksi
kristalisasi larutan
dan rekristalisasi
leburan hanya menunjukkan satu puncak
endotermik
pada 178,82 ºC (Gambar 5.D
dan E). Hal ini mengindikasikan bahwa kedua
komponen
materi
padat
mengalami
transformasi secara sempurna menjadi fase
kristalin baru antara TMP-SMZ, yang disebut
dengan fase kokristal atau senyawa molekular,
hal ini diperkuat oleh analisis difraksi sinar-X
serbuk yang menunjukkan perbentukan
interferensi baru, yang sama sekali berbeda
dengan campuran fisika kedua komponen.
Kesimpulan
Metode kontak panas Kofler dan reaksi
kristalisasi dapat digunakan untuk identifikasi
interaksi fisika padatan antara TMP dan SMZ.
Verifikasi
hasil
interaksi
fisika
mengindikasikan terbentuknya fase kokris-talin
antara padatan TMP dan SMZ.
Daftar Pustaka
Adeyeye, M. C., 2008, Drug-Excipient Interaction Occurences During Solid Dosage Form Development, 361430 dalam Adeyeye, M.C., dan Brittain, H.G., Eds., Preformulation in Solid Dosage
Form Development, Informa Healthcare,
USA, Inc.
Berry, D. J., Seaton, C. C., Clegg, W., Harrington, R. W., Coles S. J., Horton, P. N., Hursthouse, M.
B., Storey, R., Jones, W., Friscic, T., and Blagden, N., 2008, Applying Hot-Stage
Microscopy to Cocrystal Screening: A Study of Nicotinamide with Seven Active
Pharmaceutical Ingredients, Crystal Growth and Design, 85, 1697-1712.
Bhutani, H., and Singh, S., 2005, Drug-Drug interaction Studies on First Line Anti-tuberculosis
Drugs, Pharmacetical Development and Technology, 10, 517-524.
Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., and Stowell, J. G. 1999, Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI, West
Lafayette, IN.
Chadha, R., Kashid, N., and Jain, D. V. S., 2004, Microcalorimetric Evaluation of the in Vitro
Compatibility of Amoxicilin/clavulanic Acid and Ampicillin/sulbactam with
Ciprofloxacin, Journal of Pharmaceutical Biomedical and Analysis, 36,
295-307.
Davis, R. E., Lorimer, K. A., Wilkowski, M. A., and Rivers, J. H., 2004, Studies of Relationship in
Cocrystal Systems, ACA Transactions, 39, 41-61.
Dooren, A. A. V., 1983, Design for Drug-Excipient Interaction Studies, Drug Development and
Industrial Pharmacy, 9, 43-55.
38
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
Erizal Zaini
Hardman, J. G., and Limbird, L. E., (eds) 2001, Goodman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi,
diterjemahkan oleh Tim alih bahasa sekolah farmasi ITB, Penerbit EGC, Jakarta.
Halaman 1136-1138.
Hornedo, N. R., Sarah J. Nehm, Kurt F. Seefeldt, Yomaira Paga´n-Torres, and Christopher J.
Falkiewicz., 2006. Reaction Crystallization of Pharmaceutical Molecular Complexes,
Molecular Pharmaceutics, 3,3, 362-367.
Jayasankar, A., Good, D. J., and Rodriguez-Hornedo, N., 2007, Mechanism by Which Moisture
Generates Cocrystal, Molecular Pharmaceutics, 4, 360-372.
Sakata, Y., Tanabe, E., Sumikawa, T., Shiraishi, S., Tokudome, Y., and Otsuka, M., 2007, Effect of
Solid-State Reaction between Paracetamol and Cloperastine Hidrochloride on the
Pharmaceutical Properties of Their Preparations, International Journal of Pharmaceutics,
335, 12-19.
Sjuib, F., and Soewandhi, S. N, 1987, Kimia Fisika Kristal dan Kepentingannya dalam Farmasi,
Departemen Farmasi ITB.
Soewandhi, N. S., and Führer, C., 1983, Beitrag zur Aufklarung Kristallographischer
Veranderungen von Arzneistoffen bei Mechanischer Bearbeitung, Dissertation, TU
Carolo-Wilhelmina zu Braunsweig.
Trask, A. V., and Jones, W., 2005, Crystal Engineering of Organic Cocrystals by The Solid State
Grinding Approach, Topic on Current Chemistry, 254, 41-70.
Zalac, S., Khan, M. Z., Gabelica, V., Tudja, M., Mestrovic, E., and Romih, M., 1999, ParacetamolPropyphenazone Interaction and Formulation Difficulties Associated with Eutectic
Formation in Combination Solid Dosage Forms, Chemical Pharmaeutical Bulletin, 47,3,
302-307.
*)
korespondensi : Erizal Zaini
Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung,
e-mail: [email protected]
Majalah Farmasi Indonesia, 21(1), 2010
39
Fly UP